Biomarkervalidierung

Das Aufgabengebiet des Forschungsfeldes umfasst im Wesentlichen die Entwicklung spezifischer Assays zur Validierung von Biomarkern sowie die Entwicklung und Adaption von Assays auf unterschiedlichste Plattformen wie z.B. Mikroarrays, ELISA, Lateral-Flow Systeme sowie Beads-basierte Assays im Bereich Life Science, Umwelt- und Nahrungsmittelanalytik. Zusätzlich können physiko-chemische Parameter wie kinetische Konstanten (KD) mit markierungsfreien Detektionsmethoden (z.B. Biacore, bScreen, Nanotemper) bestimmt werden und die Beschaffenheit bzw. Modifikation von Oberflächen (z.B. Kontaktwinkelmessungen und Elipsometrie) bestimmt werden. Sämtliche Techniken werden kontinuierlich für (kunden-)spezifische Anwendungen weiterentwickelt. Anwendungen sind u.a. systembiologische Projekte zur Validierung von potentiellen Biomarkern, die kinetische Analyse von Antikörpern, die Quantifizierung von spezifischen Markern in Serumproben sowie die Entwicklung von Point-of-Need Anwendungen z.B. zur Bestimmung von mikrobiellen Belastungen in Umweltproben.

 

Leistungsangebot

  • Herstellung (Spotten) kundenspezifischer DNA-, Peptid- und Protein-Mikroarrays
  • Spotten auf unterschiedlichen Materialien, z.B. Glas, Plastik, Membranen, Mikrotiterplatten, Leiterbahnen etc.
  • Benchmarking diverser Kontakt- und Nicht-Kontakt-Spotter zur Auswahl des optimalen Systems (Referenzlabor für Liquiddispensiersystemen)
  • Durchführung von kundenspezifischen Mikroarray-Experimenten, Auswertung und Dokumentation
  • Optimierung der Experimente durch thermodynamische und kinetische Messungen
  • Übertragung anderer Assayformate auf Mikroarrays und als Lateral-Flow Test
  • Entwicklung und Etablierung von Assays für ELISA und Microarrays
  • Kolorimetrische, Fluoreszenz und elektrochemische Nachweissysteme
  • Serumscreening zur Identifizierung von krankheitsassoziierten Antikörperprofilen
  • Nachweis und Validierung von (potentiellen) Biomarkern in Körperflüssigkeiten
  • Epitopmapping von Antikörpern
  • Bead-basierte Assays (Luminex Plattform)
  • »Design of Experiment« für die Versuchsplanung (DoE)

Charakterisierung von Antikörpern und Affinitätsprofilierung

Antikörper sind weit verbreitet für die Analyse der Proteinexpression in Zellen in vivo und in vitro mit einer Reihe von unterschiedlichsten Methoden. Hierzu steht eine Vielzahl von handelsüblichen Antikörpern gegen alle Arten von Proteinen und deren jeweilige posttranslationale Modifikation zur Verfügung. Im Allgemeinen werden diese Antikörper unter Verwendung synthetischer Peptide erzeugt, die eine eindeutige spezifische Sequenz des jeweiligen Proteins abbilden. Die Funktionalität, Spezifität und Qualität der Antikörper unterscheiden sich zwischen den Techniken, die für die Produktion verwendet werden und einzelnen Chargen. Die Qualität der Antikörper hat direkten Einfluss auf die erhaltenen Daten und damit auf die biologische Auslesung.

Wir bieten eine Reihe von verschiedenen Techniken, die verwendet werden können, um Antikörper zu charakterisieren und kinetische Konstanten zu bestimmen

  • Peptid- und Protein-Microarrays
  • Bead-Based Assay (Luminex Technology, BioPlex3D)
  • Oberflächenplasmonresonanz (SPR, Biacore und bScreen)

Neben der Antikörperprüfung und -charakterisierung im Allgemeinen sollte eine noch bessere und sorgfältige Qualitätskontrolle für in klinischen Anwendungen eingesetzte Antikörper und für den diagnostischen Test durchgeführt werden.

Kontaktfreies Dispensieren von Flüssigkeiten im Picoliterbereich

Das Aufbringen von Lösungen und Flüssigkeiten sowohl im Kontakt- als auch im Nicht-Kontaktverfahren bietet viele Vorteile gegenüber dem manuellen Dispensieren. Ein automatisiertes Handling ist reproduzierbarer, kostenschonend und erlaubt eine Multiparameteranalyse auf kompakter Fläche. Die Geometrie, Beschaffenheit und Physik hinter der Dispensier- und Oberflächentechnik spielt eine entscheidende Rolle, wenn es um die Abgabe von Kleinstvolumina im unteren Picoliterbereich geht. Wir bieten das komplette Know-How von der Modifikation von Oberflächen über das Aufbringen der individuellen Probe bis hin zur Assayentwicklung an.

Durch die Verwendung spezieller Düsen / Pins kann, in einem Volumenbereich von 30 pL – 90 nL, jede individuelle Anwendung optimal eingebunden werden. Somit können auch kleinste Probenmengen effektiv genutzt werden. Je nach Bedarf können somit DNA, RNA, Proteine, Peptide, Kleinstmoleküle oder aber auch ganze Zellen gespottet werden.

Durch die Verwendung dieser Technologien ist es möglich, u. a. humane Zellen mit einer Vitalitätsrate < 95% zu spotten. Miniaturisierte Zellarrays verschiedenster Linien können somit zur Small-Compound-Analytik und Drug / Inhibitor Screening verwendet werden. Weitere Möglichkeiten umfassen: Protein-/Peptid-/DNA-/RNA Mikroarrays, Multiplexarrays im 96Well Maßstab, ivD und Point-of-Care-Anwendungen.

Durch die Vielfalt an Dispensiertechnologien und der großen Expertise der Arbeitsgruppe ist das kontaktlose Aufbringen nahezu jeder Flüssigkeit und / oder Lösung auf unterschiedlichste Oberflächen möglich.

Nachweis illegaler Drogen im Multiplexverfahren

Der zunehmende Konsum illegaler Drogen begründet den Bedarf an zuverlässigen und sensitiven Drogennachweissystemen, z. B. für Polizei und in der Notfallmedizin. Aktuell herrscht ein Mangel an einfachen und zuverlässigen Tests, die parallel verschiedene Drogen spezifisch nachweisen können (= Multiplexing). Bestehende Systeme sind meist nur in der Lage, Substanzklassen parallel nachzuweisen.

Das Projekt hat das Ziel, einen immunologischen Nachweis zu entwickeln, der in der Lage ist, mehrere Verbindungen innerhalb der geforderten Grenzen spezifisch nachzuweisen. Dieser soll in Zusammenarbeit mit dem LKA in Berlin getestet und validiert werden. Dafür wurden 9 der häufigsten konsumierten Drogen ausgewählt und Antikörper validiert. Es wurden sowohl kolorimetrische, als auch fluoreszenzbasierte Nachweissysteme auf verschiedenen Plattformen etabliert. Möglich sind qualitative und quantitative Nachweise in Serum mittels Blotverfahren, in Mikrotiterplatten oder auf Mikroarrays. Zur Zeit können 3 der Drogen mittels ELISA in Serum ohne Probenvorbereitung verlässlich quantifiziert werden.

Das angestrebte Ziel ist es eine Plattform zu entwickeln, die anwenderfreundlich und sensitiv ist und sich als zuverlässige Nachweismethode für Drogenmissbrauch etablieren kann.

NoPain – Analyse von post-translationalen Modifikationen

Die Deutsche Schmerzgesellschaft schätzt, dass etwa 13 Millionen Menschen in Deutschland unter chronischen Schmerzen leiden (Stand August 2013). Auf molekularer Ebene ist das Entstehen von Schmerzen bzw. die Sensitivierung der Neuronen bisher wenig charakterisiert. Die Entstehung von Schmerz beruht auf der Detektion und Verarbeitung von unterschiedlichen Signalen in nozizeptiven Neuronen, wobei eine Interaktion von verschiedenen Signalwegen erfolgt, die im ungünstigsten Fall zu einer Signalverstärkung und damit zu größeren Schmerzen führen kann. Die Schmerzweiterleitung unterliegt einer komplexen Dynamik im Signalosom dieser Neurone. Einige relevante Signalwege sind schon beschrieben worden, wobei unklar ist, wie ein Crosstalk zwischen diesen stattfindet. In Hinblick auf einen möglichen medizinisch therapeutischen Ansatz ist es von großer Bedeutung, den Crosstalk zwischen den Signalwegen zu verstehen und zu analysieren.

Ein entscheidender Faktor bei der Dynamik der Pathways und deren Crosstalk sind post-translationale Modifikationen, wie die Phosphorylierung. Phosphorylierungen werden eine große Bedeutung zugemessen, da sie oft für eine veränderte enzymatische Aktivität oder für eine veränderte Substratspezifität sorgen und so zu einer hohen Dynamik innerhalb und zwischen den Signalkaskaden führt. In dem Projekt wurden die notwendigen Hochdurchsatzmethoden wie Peptid-Mikroarrays und Bead-basierte Assays einschließlich einfacher Schnelltests für eine Qualitätskontrolle entwickelt. Mit den Methoden wurden potentielle Phosphorylierungsstellen untersucht. Dabei konnten bekannte Phosphorylierungsstellen bestätigt werden und neue identifiziert werden. Die gewonnenen Daten konnten mit Daten von Kooperationspartnern zu einem neuen Model der Interaktion von TRPV1 und ARMS zusammengefasst werden.

Charakterisierung von anti-HLA-Antikörpern im Serum von Patienten nach einer Transplantation

Akute Transplantationsabstoßungen und Transplantatüberlebensraten konnten in den letzten Jahrzehnten durch die Einführung neuer Immunsuppressiva deutlich verbessert werden. Immunsuppressiva unterdrücken die Abstoßung durch das zelluläre und humorale Immunsystem. Besonders das humane Leukozyten Antigen-System (HLA) spielt eine entscheidende Rolle bei der humoralen Immunantwort. Durch die genaue Charakterisierung der Anti-HLA-Antikörper können Informationen über das individuelle Risiko einer Anti-HLA-Antikörper-vermittelten Abstoßung gewonnen und die immunsuppressive Therapie optimiert werden.

Ziel ist die Anwendung der gesammelten Daten auf einen Systemmedizin-basierten diagnostischen Test, der individuelle immunologische Risiken von Nierentransplantat-Patienten erkennt und personalisierte Therapien erlaubt. Dazu werden Serumproben von Nierentransplantat-Patienten vor und nach der Transplantation zunächst auf das Vorhandensein von Anti-HLA-Antikörper untersucht und anschließend HLA-Epitop-/Bindespezifitäten bestimmt und kinetisch charakterisiert werden. Das Screening der Patientenproben auf Anti-HLA-Antikörper und die Differenzierung der HLA-Antikörperspezifitäten wird mit einem Bead-basierten Assay (Luminex FlexMap 3D) durchgeführt. Die Identifizierung der HLA-Epitop-/Antigen-Bindespezifitäten soll mittels Single Antigen Beads erfolgen.

Entwicklung eines Schnelltest zum Nachweis von Medikamenten in Serum

Schematischer Aufbau eines Teststreifens
© Fraunhofer IZI-BB, Erik Rümpel

Schematischer Aufbau eines Teststreifens

Die meisten zugelassenen Arzneimittel haben eine große therapeutische Breite und die therapeutischen Zielkonzentrationen können mit einem festen Dosierungsschema erreicht werden. Andere haben jedoch nur eine geringe therapeutische Breite. Dies führt dazu, dass zur Einhaltung einer therapeutisch wirksamen Konzentration nur ein kleiner Spielraum vorhanden ist. Eine Überdosierung führt zu Toxizität und eine Unterdosierung zu einer nicht wirksamen Behandlung. Darüber hinaus weist das pharmakokinetische Profil einiger Arzneimittel hohe interindividuelle Variationen auf. Das bedeutet, dass ein solches Arzneimittel von jedem Patienten mit einer unterschiedlichen Geschwindigkeit absorbiert, metabolisiert und ausgeschieden wird.

Das Fehlen von Methoden und Geräten, die eine schnelle und zuverlässige Messung von Medikamentenspiegeln bei Patienten außerhalb medizinischer Einrichtungen erlauben, ist heute jedoch eine der stärksten Limitationen für die Implementierung personalisierter Behandlung. Ziel des Projektes ist es ein System zu entwickeln, das den Patienten das Therapeutische Drug Monitoring von Medikamenten zu Hause im Blut oder Urin ermöglicht und die dabei gewonnen Daten direkt und fehlerfrei in ein klinisches Datenmanagementsystem überträgt.

Integrierter Schnelltest zum Nachweis von mikrobiellen Kontaminationen in Treibstoffen

diesel_bugs
© Fraunhofer IZI-BB

Nachweis von biologischen Kontamination in Gegenwart von geringen Mengen an Kerosine (preliminary results)

Das Ziel des geplanten Projekts ist es, ein integriertes Detektionssystem für einen DNA basierten Nachweis von biologischen Kontaminationen in Treibstoffen mit minimalem Benutzeraufwand zu entwickeln. Basierend auf den Vorarbeiten werden die bestehenden Protokolle und Verfahren für das System spezifisch angepasst, zu einem neuen integrierten Verfahren kombiniert, auf einander abgestimmt und in eine technische Lösung für einen Einsatz am Ort der Probenahme (z.B. Flughafen) überführt. Das neue Verfahren ist gekennzeichnet durch:

  • eine integrierte Systemlösung
  • Erfassung mit minimaler Probenvorbereitung
  • eine zeitnahe Erkennung am Ort der Probenahme z.B. am Flughafen mit Darstellung der Ergebnisse und daraus resultierenden Handlungsempfehlungen
  • die gleichzeitige Detektion von mehreren relevanten Organismen (Multiplexing)
  • minimalen Benutzeraufwand.

Im Vergleich zu bereits am Markt etablierten immunologischen Verfahren wird die neue Technologie spezifischer, schneller und empfindlicher sein. Gleichzeitig wird die Erfassung von verschiedenen Arten von relevanten biologischen Kontaminationen ermöglicht.

Herstellen von kundenspezifischen Mikroarrays

Mikroarray
© Fraunhofer IZI-BB

Mikroarrays spielen seit vielen Jahren eine bedeutende Rolle in der Grundlagenforschung und gewinnen für klinische Anwendungen und Diagnostika immer mehr an Bedeutung. Es stehen verschiedene Formate, Erkennungsmodi und Analyten zur Verfügung. Mikroarrays sind in den Bereichen DNA, Proteine, Peptide und kleine Moleküle wie Metaboliten und Medikamente anwendbar. DNA-Mikroarrays wurden zuerst in der Forschung verwendet und wurden in der Zwischenzeit ein bevorzugtes Werkzeug für die Genexpression, Sequenzierung und Detektion von Mutationen.

Mit mehr als 10 Jahren Erfahrung in der Konstruktion und Herstellung von Mikroarrays einschließlich Oberflächen- und Immobilisierungschemie, Handhabung unterschiedlicher Dosierverfahren (Kontakt und berührungslos), Assay-Aufbau, Erkennung und Datenauswertung sind wir der ideale Partner für alle Arten von Mikroarray-Anwendungen.

Mehr Informationen zu Mikroarrays finden Sie hier.

  • ELISA
  • Lateral-Flow Assay
  • Markierungsfreie Assays: Biacore, bScreen, Nanotemper
  • Liquid handling und Dispernsiersysteme
  • Diverse Mikroarrays (Herstellen, Assayentwicklung und Auswertung)
  • Verschiedenste Nachweismethoden (z.B. Optisch, Fluoreszenz, kalorimetrisch)

  • Bio-Plex® 3D Suspension Array System
  • Non-contact liquid handling systems like I2-400
  • bScreen
  • Kontaktwinkelmessungen, Ellipsometrie
  • Nanotemper
  • MTP Reader

  • Hahn M.B., Meyer S., Schröter M.A., Seitz H., Kunte H.J., Solomun T. and Sturm H.,  Direct Electron Irradiation of DNA in Fully Aqueous Environment. Damage Determination in Combination with Monte Carlo Simulations, Phys.Chem.Chem.Phys., 2017, 19, 1798
  • Schumacher S. and Seitz H., A Novel Immunoassay for Quantitative Drug Abuse Screening in Serum, J. Immunol. Methods 2016,  Vol 436: 34–40
  • Schumacher S. and Seitz H., Quality control of Antibodies for diagnostic assays, New Biotechnology, N. Biotechnol. 2016. pii: S1871-6784(16)00014-5
  • Morschheuser L., Mükusch S., Trusch M., Seitz H. and Rohn S. HPTLC as a fast screening tool for phosphorylation peptides, Journal of Chromatography B. 2016, 1008: 198–205
  • Hahn M.B., Solomun T., Wellhausen R., Hermann S., Seitz H., Meyer S., Kunte H.J., Smiatek J. and Sturm H., Influence of the Compatible Solute Ectoine on the local water structure: Implications for the binding of the Protein G5P to DNA, J Phys Chem B. 2015, Vol 119(49):15212-20.
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  • Schumacher S., Muekusch S. and Seitz H. Up-to-Date Applications of Microarrays and their way to Commercialization, Microarrays 2015, Vol 4(2), 196-213
  • Pratsch K., Wellhausen R. and Seitz H. Advances in the quantification of protein microarrays; Current Opinion in Chemical Biology. 2014, Vol 18: 16-20
  • Solomun T., Seitz H. and Sturm H. Electron Irrdadiation of Immobilized DNA in Solution through a Silicon Nano-membrande; Radiation Physics and Chemistry 2013, Vol 88, 70-73
  • Köhler K. and Seitz H. Validation Proceses of Serological Markers - a cross platform comparision; Sensors 2012, 12, 12710-12728; Special Issue Biochips
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  • Duitman E.H., Hamoen L.W., Rembold M., Venema G., Seitz H., Saenger W., Bernhard F., Reinhardt R., Schmidt M., Ulrich C., Stein T., Leenders F. and Vater J. The mycosubtilin synthetase of Bacillus subtilis ATC6633: A multifunctional hybrid between a peptide synthetase, an amino transferase, and a fatty acid synthase, Proc. Nat. Acad. Science USA, 1999; 96(23):13294-13299
  • Weigel C., Schmidt A., Seitz H., Tungler D., Welzeck M and Messer W. The N-terminus promotes oligomerization of the Escherichia coli initiator protein DnaA. Mol. Microbiol., 1999; 34(1):53-66

 

(Co)-Editor of books

  • »Enzymatic Nucleic Acids«, Advances in Biochemical Engineering/Biotechnology, XY, XY. and Seitz H., Springer Berlin Heidelberg New York, Springer Berlin Heidelberg, in preparation
  • »Protein Microarrays – Methoden und Anwendungen«, Seitz H., Springer Spektrum, Springer Berlin Heidelberg New York, in press 2015, ISBN 978-3-642-34833-4
  • »Biomarker Validation«, Schumacher S. and Seitz H., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2015, ISBN 978-3-527-33719-4
  • »Molecular Diagnostics«, Advances in Biochemical Engineering/Biotechnology Vol. 133, Schumacher S. and Seitz H., Springer Berlin Heidelberg New York, Springer Berlin Heidelberg New York, May 2013, ISBN 978-3-642-37690-0
  • »Protein-Protein-interactions«, Advances in Biochemical Engineering/Biotechnology Vol. 110, Werther M. and Seitz H., Springer Berlin Heidelberg New York, September 2008, ISBN 978-3-540-68820-4 
  • »Analytics of Protein-DNA-interactions«, Advances in Biochemical Engineering/Biotechnology Vol 104., Seitz H., Springer Berlin Heidelberg New York, Jan 2007, ISBN 978-3-540-48147-8

 

Other publications

  • Herrmann S. und Seitz H. (2015) Personalisierte Medizin/ Companion Diagnostika, GIT Verlag 08/2015
  • Köhler K., Or-Guil M., Babel N. und Seitz H. (2011) Antikörper als Biomarker in der Diagnostik, Laborwelt
  • Schumacher S., Köhler K., Dauber M., Jacob A. und Seitz H. (2011) Nun prüfe, wer sich bindet: Charakterisierung von Interaktionen mittels kinetischer Messungen GenomXpress 2/11
  • Koester D., Mayer-Enthart E., Sialelli J., Rurack K., Resch-Genger U. und Seitz H. (2008) Hula Hoop für DNA – Eine hoch sensitive Detektionsmethode für DNA Microarrays  GenomXpress 1/08
  • Eminli S. und Seitz H. (2005) »Methoden zur Charakterisierung von Protein-DNA Interaktionen« GenomXpress 3/05
  • Eickhoff H. und Seitz H. (2004) »Protein microarray data bridging data sets from 2D gels and DNA microarrays« Proceedings of the European Science Foundation Workshop: Protein Arrays: Bridging the gap between Physics and Biomedicine, 2004, S. 11
  • Marcus K., Hultschig C., Frank R., Herberg F., Schuchhardt J. and Seitz H. (2003) Innovative Forschungsansätze im NGFN Verbund »The Human Brain Proteome Project HBPP« GenomXpress 4/03

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